Metabolische Programmierung hepatischer Organfunktion

Übergewicht und Adipositas stellen in der industrialisierten Welt eine wachsende gesundheitliche Bedrohung dar. Besonders alarmierend ist hierbei der Aspekt, dass neben erwachsenen Personen aktuell auch zunehmend mehr Kinder und Jugendliche von dieser Problematik betroffen sind.

Zu den Begleiterkrankungen, welche bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht oder Adipositas häufig auftreten, zählen arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, eine Dyslipoproteinämie sowie hepatologische Erkrankungen wie die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD).

Die NAFLD ist die häufigste chronische Lebererkrankung in der westlichen Zivilisation und stellt aufgrund einer weiterhin zunehmenden Prävalenz sowie einer hohen Variabilität des Krankheitsverlaufs eine große medizinische Herausforderung dar. 

Global, aber auch in Deutschland, beträgt die derzeitige Prävalenz der NAFLD in der erwachsenen Bevölkerung zwischen 20-30 Prozent. In der allgemeinen pädiatrischen Bevölkerung liegt sie schätzungsweise bei ca. 7-9 Prozent.

Da eine NAFLD häufig mit den oben genannten metabolischen Risikofaktoren (Übergewicht bzw. Adipositas, Insulinresistenz, arterieller Hypertonie, Dyslipidämie) assoziiert ist, wird sie auch als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen. Weitere Risikofaktoren für die Entstehung einer NAFLD sind zudem genetische Veränderungen (z.B. PNPLA3-Polymorphismus), ein höheres Lebensalter (>45 Jahre), eine hispanische Herkunft sowie das männliche Geschlecht. 

Interessanterweise scheinen jedoch auch Faktoren, welche bereits während der prä- und postnatalen Entwicklungsphase vorherrschen, wie mütterliches Unter- bzw. Übergewicht, ein Gestationsdiabetes, eine frühkindliche Unter- bzw. Überernährung oder ein rasches postnatales Aufholwachstum die Suszeptibilität eines Individuums im späteren Leben an einer NAFLD zu erkranken zu beeinflussen.

Das Forschungsgebiet, welches sich damit beschäftigt, ob die Ursprünge von Erkrankungen auf Veränderungen innerhalb frühester Lebensphasen zurückzuführen sind, ist das der Perinatalen Programmierung. Das Konzept der perinatalen Programmierung geht davon aus, dass während sensitiver Zeitfenster der prä- und postnatalen Entwicklungsphase einwirkende Faktoren, wie Hormone, Zytokine oder das vorherrschende Nährstoffangebot, das kindliche Geburtsgewicht determinieren und die Organogenese sowie spätere Struktur und physiologische Funktion von Organsystemen und Stoffwechselprozessen maßgeblich prägen können. Treten während dieser sensitiver Zeitfenster stressassoziierte Ereignisse auf oder kommt es zu veränderten Konditionen des intrauterinen bzw. neonatalen Umfeldes, kann die Organogenese beeinflusst und hierdurch strukturelle sowie funktionelle Veränderungen induziert werden. Diese funktionellen Veränderungen können wiederum die Suszeptibilität des betroffenen Organ- oder Stoffwechselsystems für die Manifestation und Entwicklung von Erkrankungen im späteren Lebensalter erhöhen.

Während sich wissenschaftliche Hinweise dafür mehren, dass eine Assoziation zwischen perinatalen metabolischen Einflüssen, wie mütterlichem Übergewicht oder einer frühkindlichen Fehlernährung bzw. Überernährung und der Entstehung einer NAFLD besteht, sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen bzw. molekularbiologischen Mechanismen hierfür noch weitgehend unklar.

Als Teil der Arbeitsgruppe Metabolische Programmierung (Leitung: Dr. med. Dr. nat. med. Eva Hucklenbruch-Rother) der hiesigen Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, untersuchen wir unter anderem in Mausmodellen die Programmierung von Krankheitskomponenten des metabolischen Syndroms wie der NAFLD durch mütterliche und kindliche Einflussgrößen in der Perinatalperiode.

Im Rahmen unserer Untersuchungen verfolgen wir das Ziel, ein besseres Verständnis über zugrunde liegende molekularbiologische Mechanismen der Krankheitsentstehung unter anderem der NAFLD zu erhalten und prüfen, inwiefern eine Inhibition bzw. Aktivierung molekularer Prozesse, beispielsweise durch Intervention in der Mutter (Ernährungsumstellung, Sport), phänotypische Veränderungen in den Nachkommen hervorruft.

Da sich die Therapiemöglichkeiten einer NAFLD derzeit auf Lebensstilmodifikationen beschränken und bislang keine medikamentösen Therapieoptionen etabliert werden konnten, ist ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Entstehungsmechanismen für die Entwicklung präventiver und therapeutischer Maßnahmen notwendig.

Mit unseren Untersuchungen versuchen wir Maßnahmen sowie molekularbiologische Prozesse zu identifizieren, welche die Grundlage für die Entwicklung spezifischer und gezielter  Präventions- bzw. Therapiemaßnahmen sein können.

Projektbezogene Publikationen

Bae-Gartz I*, Kasper P*, Großmann N, Janoschek R, Kretschmer T, Appel S, Schmitz L, Vohlen C, Quaas A, Schweiger MR, Grimm C, Frese CK, Demir M, Lang S, Schramm C, Breuer S, Fink G, Goeser T, Dötsch J, Hucklenbruch-Rother E. Maternal exercise during pregnancy protects offspring from high-fat diet-induced hepatic steatosis via upregulation of AMPK and PGC1alpha. (under review). (* authors contributed equally)

Kasper P, Vohlen C, Dinger K, Mohr J, Hucklenbruch-Rother E, Janoschek R, Köth J, Matthes J, Appel S, Dötsch J, Alejandre Alcazar MA. Renal Metabolic Programming Is Linked to the Dynamic Regulation of a Leptin-Klf15 Axis and Akt/AMPKα Signaling in Male Offspring of Obese Dams. Endocrinology. 2017 Oct 1;158(10):3399-3415. 

Dinger K*, Kasper P* , Hucklenbruch-Rother E, Vohlen C, Jobst E, Janoschek R, Bae-Gartz I, van Koningsbruggen-Rietschel S, Plank C, Dötsch J, Alejandre Alcázar MA. Early-onset obesity dysregulates pulmonary adipocytokine/insulin signaling and induces asthma-like disease in mice. Sci Rep. 2016 Apr 18; 6:24168. (* authors contributed equally)

Bae-Gartz I*, Janoschek R*, Kloppe CS, Vohlen C, Roels F, Oberthür A, Alejandre Alcazar MA, Lippach G, Muether PS, Dinger K, Ferrari N, Graf C, Dötsch J, Hucklenbruch-Rother E. Running Exercise in Obese Pregnancies Prevents IL-6 Trans-signaling in Male Offspring. Med Sci Sports Exerc. 2016 May;48(5):829-38. (* authors contributed equally)

Janoschek R*, Bae-Gartz*, I, Vohlen C, Alejandre Alcazar MA, Dötsch J, Hucklenbruch-Rother E. Nutritional Intervention Reverses Disrupted Insulin Signaling and Main Features of the Metabolic Syndrome in Offspring of Diet-Induced Obese Mouse Dams. Obesity (Silver Spring). 2016 Jun;24(6):1266-73. (* authors contributed equally) 

Ferrari N*, Bae-Gartz I*, Bauer C, Janoschek R, Koxholt I, Mahabir E4, Appel S2, Alejandre Alcazar MA, Grossmann N, Vohlen C, Brockmeier K, Dötsch J, Hucklenbruch-Rother E, Graf C. Exercise during pregnancy and its impact on mothers and offspring in humans and mice. J Dev Orig Health Dis. 2018 Feb;9(1):63-76. doi: 10.1017/S2040174417000617. (* authors contributed equally)

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