Hepatologische Studien - RESOLVE-IT- GFT505-315-1

Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
GFT505-315-1 2015-005385-38

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Elafibranor bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Fibrose

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Die Wirksamkeit von Aredamit von 120 mg QD für 72 Wochen gegenüber Placebo auf Auflösung der NASH zu bewerten, ohne dass sich die Fibrose verschlechtert.

• Auflösung von NASH ist definiert als das Verschwinden von Ballonfahren und das Verschwinden oder Fortbestehen der minimalen Lobularentzündung (Klasse 0 oder 1) mit einem Gesamtmuster der Verletzung, die nicht für Steatohepatitis qualifiziert ist.

• Die Verschärfung der Fibrose wird mit Hilfe des NASH Clinical Research Network (CRN) Fibrose-Inszenierung bewertet und als Progression von mindestens 1 Stufe definiert.

Sekundäre Prüfziele

• histologische Veränderungen nach 72 Wochen Behandlung und Nachbiopsie an folgenden Endpunkten zu beurteilen:
Oter Prozentsatz der Patienten mit Auflösung der NASH ohne Verschärfung der Fibrose (Follow-Biopsie)
O-Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der Fibrose von mindestens 1 Stufe nach NASH CRN Scoring
O-Anteil der Patienten mit mindestens 1 Punkt Verbesserung der histologischen Punktzahl (NASH CRN Scoring: Gesamtzahl der alkoholfreien Fettlebererkrankungen (NAFLD) Aktivitäts-Punktzahl (NAS), Steatose, Leberballonfahren, Lobulare Entzündung), Fibrose (NAFLD Ishak Scoring System), oder Portalentzündung
Oter Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung des NAS von mindestens 2 Punkten.
O-Anteil der Patienten mit mindestens 1 Punkt Verbesserung der Steatosis-Aktivität-Fibrose (SAF) Aktivitätsleistung
Omean Veränderungen in NAS, Steatose, Leberballonfahren, Lobelentzündung, Portalentzündung, SAF-Aktivitäts-Punktzahl
Overänderungen im Bereich der Fibrose durch Morphometrie
Omean Veränderungen in der Fibrose mit NASH CRN und NAFLD Ishak

Diagnose

  • NASH

NASH- Nicht-alkoholische Steatohepatitis

Patientenmerkmale

Alter

18 - 75

Einschlusskriterien

1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren einschließlich beim ersten Screening-Besuch.
2. Muss eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung vorlegen und sich mit der Einhaltung des Studienprotokolls einverstanden erklären.
3. Body Mass Index ≤45 kg/m².
4. Die an der Studie teilnehmenden Frauen dürfen entweder nicht gebärfähig sein (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen oder >50 Jahre mit Menstruationsaussetzung für mindestens 12 Monate aufgrund von Eierstockversagen) oder eine effiziente Doppelverhütung verwenden: hormonelle Verhütung (einschließlich Pflaster, Verhütungsring usw.), intrauterines Gerät oder andere mechanische Verhütungsmethode + Kondom oder Diaphragma oder Spermizid für die gesamte Dauer der Studie und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung.
5. Histologische Bestätigung der Steatohepatitis bei einer diagnostischen Leberbiopsie durch zentrales Ablesen der Objektträger (Biopsie, die innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder während der Screening-Periode erhalten wurde) mit mindestens 1 in jeder Komponente des NAS-Scores (Steatose mit 0-3, Ballondegeneration mit 0-2 und lobuläre Entzündung mit 0-3).
6. NAS Punktzahl ≥4.
7. Fibrose-Stadium von 1 oder mehr und weniger als 4, gemäß dem NASH CRN Fibrose-Staging-System.
Für Patienten mit Fibrose im Stadium 1 werden nur Patienten mit hohem Progressionsrisiko einbezogen, die mit einem NAS-Score ≥5 und 2 der folgenden Bedingungen übereinstimmen: persistierende erhöhte ALT, Adipositas, definiert durch einen BMI 30, metabolisches Syndrom (NCEP ATP III Definition), Typ-2-Diabetes oder HOMA-IR >6.
8. Die Patienten erklären sich damit einverstanden, während des Screeningzeitraums eine Leberbiopsie zu diagnostischen Zwecken durchzuführen (falls keine historische Biopsie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung verfügbar ist), eine Leberbiopsie nach 72 Behandlungswochen zur Beurteilung der Behandlungseffekte auf NASH sowie eine weitere bei Verdacht auf Zirrhose (um eine histologische Bestätigung zu erhalten) und eine endgültige Leberbiopsie nach etwa 4 Jahren Behandlung (Besuch V13), es sei denn, es wurde bereits innerhalb des Jahres eine Biopsie durchgeführt.
9. Stabile Dosis von Vitamin E (>400 IE/Tag), mehrfach ungesättigten Fettsäuren (>2 g/ Tag) oder Ursodeoxycholsäure aus mindestens 6 Monaten vor der diagnostischen Leberbiopsie.
10. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes muss die Glykämie kontrolliert werden. Wenn die Glykämie durch antidiabetische Medikamente kontrolliert wird, ist eine Änderung der antidiabetischen Therapie innerhalb von 6 Monaten vor der diagnostischen Leberbiopsie unter den folgenden Bedingungen nicht zulässig:
-keine Dosisänderung bei Patienten, die mit einem glucagonähnlichen Peptid 1 Agonisten behandelt werden.
- keine qualitative Veränderung (d.h. Einführung eines neuen Antidiabetikums) bei Patienten, die mit Metformin, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren, Natrium/Glukose Co-Transporter-2-Inhibitoren, Sulfamiden oder Insulin behandelt werden.

Ausschlusskriterien

1. bekannte Herzinsuffizienz (Grad I bis IV der Klassifizierung der New York Heart Association).
2. Vorgeschichte einer effizienten bariatrischen Operation innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening.
3. unkontrollierte Hypertonie während des Screeningzeitraums trotz optimaler antihypertensiver Therapie.
4. Typ-1-Diabetes-Patienten.
5. Patienten mit dekompensiertem Diabetes (Hämoglobin A1c[HbA1c] >9,0%). Wenn beim ersten Screening-Besuch anormal, kann die HbA1c-Messung spätestens 2 Wochen vor der Randomisierung wiederholt werden. Eine wiederholte abnormale HbA1c (HbA1c >9,0%) führt zum Ausschluss.
6. Patienten, die Thiazoledinedione (Pioglitazon, Rosiglitazon) erhalten, es sei denn, das Medikament wurde mindestens 6 Monate vor der diagnostischen Leberbiopsie abgesetzt.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch bedeutsamen akuten Herzereignissen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie z.B.: akute kardiovaskuläre Episode, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder koronare Herzkrankheit (Angina pectoris, Myokardinfarkt, Revaskularisierungsverfahren).
8. Gewichtsverlust von mehr als 5% innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
9. kompensierte und dekompensierte Zirrhose (klinischer und/oder histologischer Nachweis der Zirrhose). Insbesondere NASH-Patienten mit Fibrose-Stadium = 4 nach dem NASH CRN Fibrose-Staging-System sind ausgeschlossen.
10. aktuelle oder jüngste Vorgeschichte (<5 Jahre) eines signifikanten Alkoholkonsums. Bei Männern ist der signifikante Konsum typischerweise definiert als mehr als 30 g reiner Alkohol pro Tag. Bei Frauen ist er typischerweise definiert als mehr als 20 g reiner Alkohol pro Tag.
Patienten, die innerhalb eines Monats vor dem Screening Blut oder Blutprodukte gespendet haben oder die planen, Blut oder Blutprodukte jederzeit während der Studie und in den zwei Monaten nach Beendigung der Studie zu spenden.
12. schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während des Studienzeitraums eine Schwangerschaft planen.
13. andere gut dokumentierte Ursachen für chronische Lebererkrankungen gemäß den üblichen Diagnoseverfahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

- positives Hepatitis B Oberflächenantigen

- positive Hepatitis-C-Virus-RNA)

- Verdacht auf medikamenteninduzierte Lebererkrankung

- alkoholische Lebererkrankung

- autoimmune Hepatitis

- Wilson-Krankheit Hämochromatose

- primäre biliäre Zirrhose, primäre sklerosierende Cholangitis

- genetische Hämochromatose

- bekanntes oder vermutetes HCC

- Vorgeschichte oder geplante Lebertransplantation oder aktueller MELD-Wert >12
14. gegebenenfalls Patienten, die nicht durch das Krankenversicherungssystem gedeckt sind und/oder den Empfehlungen des geltenden nationalen Rechts nicht entsprechen.
15. Patienten, die im Notfall nicht kontaktiert werden können.
16. bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Untersuchungsprodukt oder einem seiner Formulierungshilfsmittel.
17. Patienten mit früherer Exposition gegenüber Elafibranor.
Patienten, die derzeit an einem Prüfpräparat oder einer Medizinproduktstudie innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening teilnehmen, daran teilnehmen wollen oder daran teilgenommen haben.
19.etc.

Studiendesign

Phase III, Monozentrisch, Prospektiv, Zweiarmig, Doppelblind

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Leiter der klinischen Prüfung

Dr. Jörn Schattenberg

Prüfzentren

Köln

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Univ.-Prof. Dr. med. Tobias Goeser

Studienkontakt im Prüfzentrum

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